BRIVARACETAM TEVA 75 mg, comprimé pelliculé, boîte de 56

BRIVARACETAM TEVA est indiqué en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 2 ans présentant une épilepsie.

Hypersensibilité à la substance active, à un autre dérivé de la pyrrolidone ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Idées et comportement suicidaires

Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des médicaments antiépileptiques (MAE), y compris par le brivaracétam, dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, portant sur des MAE, a également révélé une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque avec le brivaracétam.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance en vue de détecter des signes d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et à leurs aidants) de consulter un médecin en cas de survenue de signes d'idées ou de comportements suicidaires. Voir également rubrique Effets indésirables, données pédiatriques.

Insuffisance hépatique

Les données cliniques concernant l'utilisation du brivaracétam chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante sont limitées. Des ajustements de la posologie sont recommandés chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effets indésirables cutanés sévères (EICS)

Des effets indésirables cutanés sévères (EICS), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), pouvant engager le pronostic vital ou être d'issue fatale, ont été rapportés en association avec le traitement par le brivaracétam. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes, et faire l'objet d'une surveillance étroite en vue de détecter d'éventuelles réactions cutanées. En cas d'apparition de signes et symptômes évocateurs de ces réactions, le brivaracétam doit être immédiatement interrompu et un autre traitement doit être envisagé.

Excipients

Intolérance au lactose

Les comprimés pelliculés de BRIVARACETAM TEVA contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Teneur en sodium

Les comprimés pelliculés de BRIVARACETAM TEVA contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10 %) avec le traitement par brivaracétam ont été une somnolence (14,3 %) et des sensations vertigineuses (11,0 %). Les effets indésirables ont été généralement d'intensité légère à modérée. Une incidence plus élevée des cas de somnolence et de fatigue a été rapportée avec l'augmentation de la dose.

Les taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables ont été respectivement de 3,5 %, 3,4 % et 4,0 % chez les patients randomisés aux doses de 50 mg/jour, 100 mg/jour et 200 mg/jour de brivaracétam et de 1,7 % chez les patients randomisés sous placebo. Les effets indésirables ayant entraîné le plus fréquemment l'arrêt du traitement par brivaracétam ont été des sensations vertigineuses (0,8 %) et des convulsions (0,8 %).

Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables identifiés dans la base de données de sécurité des trois études cliniques contrôlées contre placebo, à dose fixe, chez des patients âgés de ≥ 16 ans, et à partir de l'expérience acquise après la mise sur le marché, sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d'organes et fréquence.

Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

⁽¹⁾ Effets indésirables rapportés dans le contexte de post-commercialisation.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Une neutropénie a été rapportée chez 0,5 % (6/1 099) des patients traités par brivaracétam et 0 % (0/459) des patients sous placebo. Quatre de ces sujets présentaient une diminution du nombre de neutrophiles à l'inclusion, et une diminution supplémentaire du nombre de neutrophiles après l'instauration du traitement par brivaracétam. Aucun des 6 cas de neutropénie n'était sévère, n'a requis de traitement spécifique ou n'a entraîné l'arrêt du brivaracétam et aucun n'a présenté d'infections associées.

Des cas d'idées suicidaires ont été rapportés chez 0,3 % (3/1 099) des patients traités par brivaracétam et 0,7 % (3/459) des patients sous placebo. Au cours des études cliniques à court terme portant sur le brivaracétam et menées chez des patients atteints d'épilepsie, aucun cas de suicide ou de tentative de suicide n'a été observé. Ces événements ont toutefois été rapportés au cours des études d'extension en ouvert (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des réactions évoquant une hypersensibilité immédiate (type I) ont été rapportées chez un faible nombre de patients traités par brivaracétam (9/3 022) au cours du développement clinique.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité du brivaracétam observé chez les enfants à partir de 1 mois est comparable à celui observé chez les adultes. Au cours des études à long terme, en ouvert, non contrôlées, des idées suicidaires ont été rapportées chez 4,7 % des patients pédiatriques évalués à partir de l'âge de 6 ans (plus fréquent chez les adolescents) par rapport à 2,4 % chez les adultes, et des troubles du comportement ont été rapportés chez 24,8 % des patients pédiatriques par rapport à 15,1 % chez les adultes. La majorité des événements étaient d'intensité légère à modérée, non graves et n'ont pas entraîné l'arrêt du médicament à l'étude. Un effet indésirable additionnel a été observé chez les enfants, à savoir une hyperactivité psychomotrice (4,7 %).

Aucun profil spécifique d'événements indésirables (EI) n'a été identifié chez les enfants à partir de 1 mois et jusqu'à < 4 ans, par rapport à des tranches d'âge pédiatrique plus élevées. Aucune information de sécurité considérée comme significative n'a été identifiée indiquant une incidence accrue d'un EI particulier dans cette tranche d'âge. Les données disponibles chez les enfants âgés de moins de 2 ans étant limitées, le brivaracétam n'est pas indiqué pour cette tranche d'âge. Les données cliniques disponibles chez les nouveau-nés sont limitées.

Personnes âgées

Sur les 130 sujets âgés inclus dans le programme de développement de phases II/III du brivaracétam (44 patients atteints d'épilepsie), 100 étaient âgés de 65 à 74 ans et 30 étaient âgés de 75 à 84 ans. Le profil de sécurité chez les patients âgés semble être comparable à celui observé chez les patients adultes plus jeunes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

PRUDENCE en cas de consommation de préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
ÉVITER la consommation de boissons alcoolisées pendant le traitement.
NE PAS CONDUIRE OU UTILISER DE MACHINE en cas de somnolence ou sensations vertigineuses.
CONTACTER IMMÉDIATEMENT LE MÉDECIN en cas d'idées ou tentatives d'automutilation ou de suicide.

Femmes en capacité de procréer

Les médecins doivent discuter de projets de grossesse et de contraception avec les femmes en capacité de procréer sous BRIVARACETAM TEVA (voir Grossesse).

Si une femme décide de débuter une grossesse, il convient de réévaluer avec prudence l'utilisation de BRIVARACETAM TEVA.

Grossesse

Risque lié à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général

Pour tous les médicaments antiépileptiques, il a été observé que la prévalence de malformations chez les enfants de femmes épileptiques traitées était deux à trois fois supérieure au taux dans la population générale (d'environ 3 %). Dans la population traitée, une augmentation des malformations a été observée en cas de polythérapie. Cependant, le rôle respectif du traitement et/ou de la maladie sous-jacente n'a pas été déterminé. L'arrêt des traitements antiépileptiques pourrait entraîner une exacerbation de la maladie qui pourrait être délétère pour la mère et pour le fœtus.

Risque lié au brivaracétam

Les données relatives à l'utilisation de brivaracétam chez la femme enceinte sont limitées. Il n'existe aucune donnée concernant le passage transplacentaire chez l'être humain, mais le brivaracétam traverse facilement le placenta chez le rat (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'être humain n'est pas connu. Les études menées chez l'animal n'ont détecté aucun potentiel tératogène du brivaracétam (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Au cours des études cliniques, le brivaracétam était utilisé en association et lorsqu'il était utilisé avec la carbamazépine, il a entraîné une augmentation dose-dépendante de la concentration d'un métabolite actif, l'époxycarbamazépine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les données sont suffisantes pour déterminer la pertinence clinique de cet effet pendant la grossesse.

Par mesure de précaution, BRIVARACETAM TEVA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité clinique (par exemple, si le bénéfice pour la mère est clairement supérieur au risque potentiel pour le fœtus).

Allaitement

Le brivaracétam est excrété dans le lait maternel humain. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par BRIVARACETAM TEVA en prenant en compte le bénéfice du médicament pour la mère. En cas de co-administration de BRIVARACETAM TEVA et de carbamazépine, la quantité d'époxycarbamazépine excrétée dans le lait maternel pourrait augmenter. Les données sont insuffisantes pour déterminer la pertinence clinique.

Fertilité

Aucune donnée concernant l'effet du brivaracétam sur la fertilité humaine n'est disponible. Chez le rat, le traitement par brivaracétam n'a pas eu d'effet sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Les études formelles d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Interactions pharmacodynamiques

Traitement concomitant par lévétiracétam

Au cours des études cliniques, bien que leur nombre soit limité, aucun bénéfice du brivaracétam n'a été observé par rapport au placebo chez les patients prenant un traitement concomitant par lévétiracétam. Aucun problème supplémentaire lié à la sécurité ou à la tolérance n'a été observé (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Interactions avec l'alcool

Au cours d'une étude d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre le brivaracétam administré en dose unique de 200 mg et l'éthanol 0,6 g/L administré en perfusion continue chez des sujets sains, aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée, mais le brivaracétam a potentialisé d'environ deux fois l'effet de l'alcool sur les fonctions psychomotrices, l'attention et la mémoire. La prise de BRIVARACETAM TEVA avec de l'alcool n'est pas recommandée.

Interactions pharmacocinétiques

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du brivaracétam

Les données in vitro suggèrent que le brivaracétam présente un faible potentiel d'interactions. La principale voie de biotransformation du brivaracétam se produit par hydrolyse non dépendante du CYP. Une seconde voie de biotransformation implique une hydroxylation médiée par le CYP2C19 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les concentrations plasmatiques de brivaracétam peuvent augmenter en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2C19 (par exemple, fluconazole, fluvoxamine), mais le risque d'une interaction cliniquement pertinente due à cette isoenzyme est considéré comme faible. Les données cliniques actuellement disponibles sont limitées et suggèrent que la co-administration de cannabidiol pourrait accroître l'exposition plasmatique au brivaracétam, possiblement par inhibition du CYP2C19. La pertinence clinique est cependant incertaine.

Rifampicine

Chez les sujets sains, la co-administration de rifampicine, un inducteur enzymatique puissant (600 mg par jour pendant 5 jours), a diminué de 45 % l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques de brivaracétam. Un ajustement de la dose de BRIVARACETAM TEVA doit être envisagé chez les patients débutant ou terminant un traitement par rifampicine.

MAE inducteurs enzymatiques puissants

Les concentrations plasmatiques de brivaracétam sont diminuées en cas de co-administration de MAE inducteurs enzymatiques puissants (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne), mais aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir tableau 1).

Autres inducteurs enzymatiques

Les autres inducteurs enzymatiques puissants (par exemple, millepertuis [Hypericum perforatum]) pourraient également diminuer l'exposition systémique au brivaracétam. Par conséquent, l'introduction ou l'arrêt d'un traitement par millepertuis doit être effectué(e) avec prudence.

Effets du brivaracétam sur d'autres médicaments

La prise de brivaracétam à des doses de 50 mg ou 150 mg/jour n'a pas modifié l'ASC du midazolam (métabolisé par le CYP3A4). Le risque d'interactions cliniquement significatives avec le CYP3A4 est considéré comme faible.

Des études in vitro ont révélé que le brivaracétam n'était pas ou faiblement inhibiteur des isoenzymes du CYP450, sauf pour le CYP2C19. Le brivaracétam pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP2C19 (par exemple, lanzoprazole, oméprazole, diazépam). D'après les études in vitro, le brivaracétam n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A1/2 mais a eu un effet inducteur sur le CYP3A4 et le CYP2B6. Aucune induction du CYP3A4 n'a été retrouvée in vivo (voir midazolam ci-dessus). L'induction du CYP2B6 n'a pas été étudiée in vivo et le brivaracétam pourrait diminuer les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP2B6 (par exemple, éfavirenz). Les études d'interactions réalisées in vitro pour déterminer les effets inhibiteurs potentiels sur les transporteurs ont révélé l'absence d'effets cliniquement pertinents, sauf pour l'OAT3. In vitro, le brivaracétam a inhibé l'OAT3 avec une demi-concentration inhibitrice maximale 42 fois supérieure à la C_max de la dose clinique maximale. Le brivaracétam à la dose de 200 mg/jour pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par l'OAT3.

Médicaments antiépileptiques

Les interactions potentielles entre le brivaracétam (50 mg/jour à 200 mg/jour) et d'autres MAE ont été étudiées dans une analyse combinée des concentrations plasmatiques des médicaments observées dans toutes les études cliniques de phases II et III, par une analyse pharmacocinétique de population des études contrôlées contre placebo, et dans des études spécifiques d'interactions médicamenteuses (pour les MAE suivants : carbamazépine, lamotrigine, phénytoïne et topiramate). L'effet des interactions sur la concentration plasmatique est présenté dans le tableau 1 (augmentation indiquée par « ↑ » et diminution indiquée par « ↓ », l'aire sous la courbe en fonction du temps indiquée par « ASC » et la concentration maximale observée indiquée par « C_max »).

Tableau 1 : Interactions pharmacocinétiques entre le brivaracétam et d'autres MAE

^a basé sur une étude impliquant l'administration de brivaracétam à la dose suprathérapeutique de 400 mg/jour

Carbamazépine

Le brivaracétam est un inhibiteur réversible modéré de l'époxyde hydrolase, ce qui entraîne une augmentation de la concentration d'époxycarbamazépine, un métabolite actif de la carbamazépine. Au cours des études cliniques contrôlées, les concentrations plasmatiques d'époxycarbamazépine étaient augmentées en moyenne de 37 %, 62 % et 98 % avec une faible variabilité aux doses de brivaracétam de 50 mg/jour, 100 mg/jour et 200 mg/jour, respectivement. Aucun risque de sécurité n'a été observé. Aucun effet additif du brivaracétam et valproate n'a été observé sur l'ASC de l'époxycarbamazépine.

Contraceptifs oraux

La co-administration de brivaracétam (100 mg/jour) avec un contraceptif oral contenant de l'éthinylestradiol (0,03 mg) et du lévonorgestrel (0,15 mg) n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de ces substances actives. Après la co-administration de brivaracétam à la dose de 400 mg/jour (deux fois la dose quotidienne maximale recommandée) et d'un contraceptif oral contenant de l'éthinylestradiol (0,03 mg) et du lévonorgestrel (0,15 mg), une diminution de 27 % et 23 %, respectivement, des aires sous la courbe (ASC) de l'œstrogène et du progestatif a été observée, sans effet sur l'inhibition de l'ovulation. En général, aucune modification des courbes concentrations versus temps des marqueurs endogènes estradiol, progestérone, LH (hormone lutéinisante), FSH (hormone folliculo-stimulante) et SHBG (sex hormone-binding globulin) n'a été observée.

Posologie

BRIVARACETAM TEVA est disponible sous forme de comprimés pelliculés de 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg et 100 mg.

Le médecin doit prescrire la formulation et le dosage les plus adaptés en fonction du poids et de la dose.

La posologie recommandée pour les adultes, adolescents et enfants à partir de 2 ans, est résumée dans le tableau suivant. La dose doit être administrée en deux prises égales, à environ 12 heures d'intervalle.

* En fonction de la réponse individuelle du patient, la dose peut être ajustée dans les limites de cet intervalle thérapeutique efficace.

** En fonction de l'évaluation du médecin concernant la nécessité de contrôler les crises

Adultes

La dose initiale recommandée est soit de 50 mg/jour soit de 100 mg/jour, en fonction de l'évaluation par le médecin de la nécessité de réduire les crises versus les effets indésirables potentiels. En fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la dose peut être ajustée au sein de l'intervalle thérapeutique efficace de 50 mg/jour à 200 mg/jour.

Adolescents et enfants pesant 50 kg ou plus

La dose initiale recommandée est de 50 mg/jour. Le brivaracétam peut également être instauré à 100 mg/jour en fonction de l'évaluation par le médecin de la nécessité de contrôler les crises. La dose d'entretien recommandée est de 100 mg/jour. En fonction de la réponse individuelle de chaque patient, la dose peut être ajustée au sein de l'intervalle thérapeutique efficace de 50 mg/jour et 200 mg/jour.

Adolescents et enfants pesant de 20 kg à moins de 50 kg

La dose initiale recommandée est de 1 mg/kg/jour. Le brivaracétam peut également être instauré à des doses pouvant s'élever jusqu'à 2 mg/kg/jour en fonction de l'évaluation par le médecin de la nécessité de contrôler les crises. La dose d'entretien recommandée est de 2 mg/kg/jour. En fonction de la réponse individuelle de chaque patient, la dose peut être ajustée au sein de l'intervalle thérapeutique efficace de 1 mg/kg/jour et 4 mg/kg/jour.

Enfants pesant de 10 kg à moins de 20 kg

La dose initiale recommandée est de 1 mg/kg/jour. Le brivaracétam peut également être instauré à des doses pouvant s'élever jusqu'à 2,5 mg/kg/jour en fonction de l'évaluation par le médecin de la nécessité de contrôler les crises. La dose d'entretien recommandée est de 2,5 mg/kg/jour. En fonction de la réponse individuelle de chaque patient, la dose peut être ajustée au sein de l'intervalle thérapeutique efficace de 1 mg/kg/jour à 5 mg/kg/jour.

Oubli de doses

En cas d'oubli d'une ou plusieurs doses, le patient doit prendre une seule dose dès que possible et prendre la dose suivante à l'heure habituelle le matin ou le soir. Cela peut empêcher la concentration plasmatique de brivaracétam de diminuer à un niveau inférieur à la concentration efficace et prévenir la réapparition de crises convulsives.

Arrêt du traitement

Pour les patients âgés de 16 ans et plus, si le traitement par brivaracétam doit être arrêté, il est recommandé de diminuer progressivement la dose par paliers de 50 mg par jour chaque semaine.

Pour les patients âgés de moins de 16 ans, si le traitement par brivaracétam doit être arrêté, il est recommandé de diminuer la dose de moitié au maximum chaque semaine, jusqu'à ce que la dose de 1 mg/kg/jour (pour les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg) ou 50 mg/jour (pour les patients dont le poids corporel est de 50 kg ou plus) soit atteinte.

Après 1 semaine de traitement à la dose de 50 mg/jour, une dernière semaine de traitement à la dose de 20 mg/jour est recommandée.

Populations particulières

Personnes âgées (à partir de 65 ans)

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'expérience clinique chez les patients âgés de ≥ 65 ans est limitée.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). En raison du manque de données, le brivaracétam n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale sous dialyse.

D'après les données disponibles chez les adultes, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients pédiatriques présentant une altération de la fonction rénale. Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

L'exposition au brivaracétam est augmentée chez les patients adultes présentant une maladie hépatique chronique.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, les doses ajustées suivantes, administrées en 2 prises égales à environ 12 heures d'intervalle, sont recommandées quel que soit le stade de l'insuffisance hépatique (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance hépatique.

Patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans

L'efficacité du brivaracétam chez les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans n'a pas encore été établie.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés de BRIVARACETAM TEVA doivent être avalés entiers avec du liquide, et peuvent être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Symptômes

L'expérience clinique de surdosage avec le brivaracétam chez l'être humain est limitée. Une somnolence et des sensations vertigineuses ont été rapportées chez un sujet sain ayant reçu une dose unique de 1 400 mg de brivaracétam.

Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés après un surdosage avec le brivaracétam, à savoir nausées, vertige, troubles de l'équilibre, anxiété, fatigue, irritabilité, agressivité, insomnie, dépression et idées suicidaires. En général, les effets indésirables associés à un surdosage avec le brivaracétam étaient cohérents avec les effets indésirables connus du brivaracétam.

Prise en charge du surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec le brivaracétam. Le traitement d'un surdosage doit comprendre des mesures générales de soutien. Moins de 10 % du brivaracétam étant éliminés dans les urines, l'hémodialyse ne devrait pas améliorer significativement l'élimination du brivaracétam (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX23.

Mécanisme d'action

Le brivaracétam présente une affinité élevée et sélective pour la protéine 2A des vésicules synaptiques (SV2A), une glycoprotéine transmembranaire présente dans les neurones et cellules endocrines au niveau présynaptique. Bien que le rôle exact de cette protéine reste à élucider, il a été observé qu'elle module l'exocytose des neurotransmetteurs. La liaison à la protéine SV2A est considérée comme étant le principal mécanisme de l'activité anticonvulsivante du brivaracétam.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité du brivaracétam en association dans le traitement des crises d'épilepsie partielles a été établie dans 3 études cliniques multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, à dose fixe, menées chez des sujets à partir de 16 ans. Dans ces études, la dose quotidienne de brivaracétam était de 5 à 200 mg/jour. Toutes les études comportaient une période d'inclusion de 8 semaines suivie d'une période de traitement de 12 semaines sans augmentation de dose. Au total, 1 558 patients ont reçu le médicament à l'étude, parmi lesquels 1 099 ont reçu du brivaracétam. Selon les critères de recrutement de l'étude, les patients devaient présenter des crises partielles non contrôlées malgré un traitement par 1 ou 2 MAE concomitants. Les patients devaient présenter au moins 8 crises partielles pendant la période d'inclusion. Au cours des études de phase III, les critères d'évaluation principaux ont été le pourcentage de réduction de la fréquence des crises partielles par rapport au placebo et le taux de répondeurs à 50 %, défini par le pourcentage de patients ayant une réduction de la fréquence des crises partielles d'au moins 50 % par rapport à l'inclusion.

Les MAE les plus fréquemment utilisés au moment de l'inclusion dans les études ont été les suivants : carbamazépine (40,6 %), lamotrigine (25,2 %), valproate (20,5 %), oxcarbazépine (16,0 %), topiramate (13,5 %), phénytoïne (10,2 %) et lévétiracétam (9,8 %). La fréquence initiale médiane des crises dans les 3 études était de 9 crises par période de 28 jours. La durée moyenne de l'épilepsie était d'environ 23 ans.

Le tableau 2 présente une synthèse des résultats d'efficacité. Le brivaracétam aux doses de 50 mg par jour à 200 mg par jour a été efficace en association dans le traitement des crises d'épilepsie partielles chez les patients âgés de 16 ans et plus.

Tableau 2 : Principaux résultats d'efficacité sur la fréquence des crises partielles, par période de 28 jours

n = patients randomisés ayant reçu au moins 1 dose du médicament expérimental~ Dose non étudiée* Statistiquement significatif⁽¹⁾ Environ 20 % des patients ont reçu un traitement concomitant par lévétiracétam⁽²⁾ Le critère principal de l'étude N01252 n'a pas atteint la significativité statistique selon la procédure de test séquentiel. La dose de 100 mg/jour a été nominalement significative.

Au cours des études cliniques, la réduction de la fréquence des crises par rapport au placebo a été plus importante avec la dose de 100 mg/jour qu'avec celle de 50 mg/jour. Les profils de sécurité du brivaracétam 50 mg/jour et 100 mg/jour ont été comparables, y compris en termes d'effets indésirables liés au système nerveux central et lors d'un traitement à long terme, à l'exception d'augmentations dose-dépendantes de l'incidence de la somnolence et de la fatigue.

La figure 1 présente la proportion de patients (à l'exclusion des patients traités de façon concomitante par lévétiracétam) classée par pourcentage de réduction de la fréquence des crises partielles par période de 28 jours par rapport à l'inclusion dans les 3 études. Les patients présentant une augmentation de plus de 25 % des crises partielles apparaissent à gauche du graphique en « aggravation ». Les patients présentant une amélioration en termes de réduction de la fréquence des crises partielles par rapport à l'inclusion apparaissent dans les 4 catégories de droite. Les pourcentages de patients ayant obtenu une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises ont été respectivement de 20,3 %, 34,2 %, 39,5 % et 37,8 % dans le groupe placebo et les groupes brivaracétam 50 mg/jour, 100 mg/jour et 200 mg/jour.

Figure 1 : Proportion de patients classée par pourcentage de réduction de la fréquence des crises dans les groupes brivaracétam et placebo pendant 12 semaines, issue des trois études cliniques pivots en double aveugle

Dans une analyse combinée des trois études cliniques pivots, aucune différence d'efficacité (mesurée par le taux de répondeurs à 50 %) n'a été observée dans l'intervalle de doses compris entre 50 mg/jour et 200 mg/jour lorsque le brivaracétam était associé à des MAE inducteurs ou non inducteurs. Au cours des études cliniques, 2,5 % (4/161), 5,1 % (17/332) et 4,0 % (10/249) des patients recevant respectivement du brivaracétam 50 mg/jour, 100 mg/jour et 200 mg/jour n'ont pas présenté de crises pendant la période de traitement de 12 semaines versus 0,5 % (2/418) des patients sous placebo.

Une amélioration en termes de pourcentage de réduction de la fréquence médiane des crises par période de 28 jours a été observée chez 66,6 % (n = 62), 61,2 % (n = 100) et 82,1 % (n = 75) des patients ayant présenté des crises de type IC (crises secondairement généralisées tonico-cloniques) lors de la période d'inclusion, recevant respectivement 50 mg/jour, 100 mg/jour et 200 mg/jour de brivaracétam versus 33,3 % des patients sous placebo (n = 115).

L'efficacité du brivaracétam en monothérapie n'a pas été établie. L'utilisation du brivaracétam en monothérapie n'est pas recommandée.

Traitement par lévétiracétam

Au cours de deux études cliniques de phase III randomisées, contrôlées contre placebo, le lévétiracétam a été le MAE concomitant administré chez environ 20 % des patients. Bien que le nombre de patients soit limité, aucun bénéfice du brivaracétam n'a été observé par rapport au placebo chez les patients recevant un traitement concomitant par lévétiracétam, ce qui pourrait indiquer une compétition au niveau du site de liaison SV2A. Aucun problème de sécurité ou de tolérance supplémentaire n'a été observé.

Au cours d'une troisième étude, une analyse prédéfinie a démontré l'efficacité des doses de 100 mg/jour et 200 mg/jour par rapport au placebo chez les patients ayant été exposés antérieurement au lévétiracétam. La plus faible efficacité observée chez ces patients par rapport aux patients naïfs de lévétiracétam a été probablement due au nombre plus élevé de MAE pris précédemment et à la fréquence des crises plus élevée durant la période d'inclusion.

Personnes âgées (à partir de 65 ans)

Les trois études cliniques pivots en double aveugle contrôlées contre placebo ont inclus 38 patients âgés de 65 à 80 ans. Bien que les données soient limitées, l'efficacité a été comparable à celle observée chez les patients plus jeunes.

Etudes d'extension en ouvert

Sur l'ensemble des études, 81,7 % des patients ayant terminé les études randomisées ont été recrutés dans les études d'extension en ouvert à long terme. A partir de l'inclusion dans les études randomisées, 5,3 % des patients traités par brivaracétam pendant 6 mois (n = 1 500) n'ont pas présenté de crises versus 4,6 % et 3,7 % des patients traités pendant respectivement 12 mois (n = 1 188) et 24 mois (n = 847). Cependant, une proportion élevée de sujets (26 %) ayant interrompu les études en ouvert pour manque d'efficacité, un biais de sélection a pu se produire, car les sujets ayant poursuivi l'étude ont mieux répondu que ceux l'ayant terminée prématurément.

Chez les patients suivis au cours des études d'extension en ouvert, sur une durée allant jusqu'à 8 ans, le profil de sécurité a été comparable à celui observé dans les études contrôlées contre placebo à court terme.

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de 2 ans et plus, les crises partielles ont une physiopathologie similaire à celles observées chez les adolescents et les adultes. L'expérience acquise sur les médicaments antiépileptiques laisse supposer que les résultats des études d'efficacité menées chez les adultes peuvent être extrapolés aux enfants à partir de 2 ans, à condition que des ajustements posologiques pédiatriques soient définis et que le profil de sécurité soit établi (voir rubriques Propriétés pharmacocinétiques et Effets indésirables). Les posologies chez les patients à partir de 2 ans ont été définies par des ajustements de dose en fonction du poids, établis pour obtenir des concentrations plasmatiques similaires à celles observées chez les adultes traités par des doses efficaces (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Une étude de sécurité à long terme, non contrôlée, en ouvert a inclus des enfants (âgés de 1 mois à moins de 16 ans) ayant poursuivi le traitement après avoir terminé l'étude de pharmacocinétique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), des enfants ayant poursuivi le traitement après avoir terminé l'étude de sécurité pour la forme IV (intraveineuse) et des enfants recrutés directement pour cette étude de sécurité. Les enfants recrutés directement pour cette étude ont reçu une dose initiale de brivaracétam de 1 mg/kg/jour et, en fonction de la réponse et de la tolérance, la dose a été augmentée jusqu'à 5 mg/kg/jour en doublant la dose chaque semaine. Aucun enfant n'a reçu une dose supérieure à 200 mg/jour. Pour les enfants pesant 50 kg ou plus, la dose initiale de brivaracétam était de 50 mg/jour et, en fonction de la réponse et de la tolérance, la dose a été augmentée jusqu'à un maximum de 200 mg/jour en augmentant la dose de 50 mg/jour chaque semaine.

Dans les études combinées de sécurité et de pharmacocinétique menées en ouvert, en association, 186 enfants présentant des crises partielles dans la tranche d'âge de 1 mois à < 16 ans, ont reçu du brivaracétam, parmi lesquels 149 ont été traités pendant ≥ 3 mois, 138 pendant ≥ 6 mois, 123 pendant ≥ 12 mois, 107 pendant ≥ 24 mois, et 90 pendant ≥ 36 mois.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant du brivaracétam dans un ou plusieurs sous-groupes de population pédiatrique dans l'indication de crises d'épilepsie partielles (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Le brivaracétam présente une pharmacocinétique linéaire et non dépendante du temps avec une faible variabilité intra et inter-individuelle, une absorption complète, une très faible liaison aux protéines, une élimination par voie rénale avec une importante biotransformation, et des métabolites pharmacologiquement inactifs.

Absorption

Après administration orale, le brivaracétam est rapidement et complètement absorbé, sa biodisponibilité absolue est d'environ 100 %. Pour les comprimés pris en dehors des repas, le t_max médian est de 1 heure (intervalle du t_max : 0,25 à 3 heures).

La co-administration au cours d'un repas riche en graisses a ralenti la vitesse d'absorption du brivaracétam (t_max médian : 3 heures) et diminué sa concentration plasmatique maximale (de 37 %), tandis que l'ampleur de l'absorption n'était pas modifiée.

Distribution

La liaison du brivaracétam aux protéines plasmatiques est faible (≤ 20 %). Le volume de distribution est de 0,5 L/kg, une valeur proche de celle de l'eau corporelle totale.

Du fait de sa lipophilie (log P), le brivaracétam présente une diffusion élevée à travers la membrane cellulaire.

Biotransformation

Le brivaracétam est métabolisé principalement par hydrolyse de la fraction amide pour former l'acide carboxylique correspondant (environ 60 % de l'élimination) et secondairement par hydroxylation sur la chaîne latérale propyle (environ 30 % de l'élimination). L'hydrolyse de la fraction amide entraînant la formation du métabolite acide carboxylique (34 % de la dose retrouvés dans les urines) fait intervenir des amidases hépatiques et extra-hépatiques. In vitro, l'hydroxylation du brivaracétam est due principalement au CYP2C19. Les deux métabolites sont ensuite métabolisés pour former un acide hydroxylé commun formé principalement par hydroxylation de la chaîne latérale propyle sur le métabolite acide carboxylique (principalement par CYP2C9). In vivo chez l'être humain, la formation du métabolite hydroxylé est diminuée de 10 fois chez les sujets présentant des mutations inefficaces du CYP2C19 tandis que la concentration de brivaracétam sous forme inchangée est augmentée respectivement de 22 % ou 42 % chez les sujets porteurs de mutations sur l'un ou les deux allèles. Les trois métabolites sont pharmacologiquement inactifs.

Élimination

Le brivaracétam est éliminé essentiellement par métabolisme et excrétion dans les urines. Plus de 95 % de la dose, incluant les métabolites, sont éliminés dans les urines dans les 72 heures suivant l'administration. L'élimination dans les fèces représente moins de 1 % de la dose et moins de 10 % du brivaracétam sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie plasmatique terminale (t1/2) est d'environ 9 heures. La clairance plasmatique totale chez les patients a été estimée à 3,6 L/h.

Linéarité

La pharmacocinétique est proportionnelle à la dose dans l'intervalle de 10 mg à 600 mg au moins.

Interactions avec d'autres médicaments

Le brivaracétam est éliminé par de multiples voies dont l'excrétion rénale, l'hydrolyse non médiée par le CYP et des oxydations médiées par le CYP. In vitro, le brivaracétam n'est pas un substrat de la glycoprotéine P humaine (P-gp), ni des protéines de multirésistance aux médicaments (MRP1 et 2), et ni probablement des polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et OATP1B3.

Les essais in vitro ont révélé qu'aucun inhibiteur des isoenzymes du CYP (par exemple, CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4) ne devrait avoir d'effet significatif sur l'élimination du brivaracétam.

In vitro, le brivaracétam n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, ni des transporteurs P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 et OCT1 à des concentrations cliniquement pertinentes. In vitro, le brivaracétam n'est pas un inducteur du CYP1A2.

Pharmacocinétique dans les populations de patients particulières

Personnes âgées (à partir de 65 ans)

Au cours d'une étude menée chez des sujets âgés (de 65 à 79 ans ; avec une clairance de la créatinine comprise entre 53 et 98 mL/min/1,73 m²) recevant du brivaracétam 400 mg/jour en deux prises par jour, la demi-vie plasmatique du brivaracétam a été de 7,9 heures et 9,3 heures dans les groupes âgés de 65 à 75 ans et de > 75 ans, respectivement. La clairance plasmatique du brivaracétam à l'état d'équilibre a été similaire (0,76 mL/min/kg) à celle observée chez des sujets sains jeunes de sexe masculin (0,83 mL/min/kg) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance rénale

Une étude menée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73 m² ne nécessitant pas de dialyse) a révélé que l'ASC plasmatique du brivaracétam était modérément augmentée (+21 %) par rapport aux témoins sains, tandis que les ASC des métabolites acide, hydroxy et hydroxyacide étaient augmentées de 3, 4 et 21 fois, respectivement. La clairance rénale de ces métabolites inactifs était diminuée de 10 fois. Dans les études non cliniques, aucun problème de tolérance dû au métabolite hydroxyacide n'a été observé. Le brivaracétam n'a pas été étudié chez les patients sous hémodialyse (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Une étude de pharmacocinétique menée chez des patients présentant une cirrhose (classes A, B et C de Child-Pugh) a révélé des augmentations de l'exposition au brivaracétam similaires quelle que soit la sévérité de la maladie (50 %, 57 % et 59 %), par rapport aux témoins sains appariés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Poids corporel

Une diminution de 40 % de la concentration plasmatique à l'état d'équilibre a été estimée dans l'intervalle de poids allant de 46 kg à 115 kg. Cependant, cela n'est pas considéré comme une différence cliniquement pertinente.

Sexe

Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du brivaracétam n'a été observée en fonction du sexe.

Origine ethnique

L'origine ethnique (caucasienne, asiatique) n'a eu aucune influence significative sur la pharmacocinétique du brivaracétam dans un modèle de pharmacocinétique de population de patients atteints d'épilepsie. Le nombre de patients d'autres origines ethniques était limité.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

La CE50 (concentration plasmatique de brivaracétam correspondant à 50 % de l'effet maximal) a été estimée à 0,57 mg/L. Cette concentration est légèrement supérieure à l'exposition médiane atteinte après administration de 50 mg/jour de brivaracétam. Une réduction supplémentaire de la fréquence des crises est obtenue en augmentant la dose à 100 mg/jour et celle-ci atteint un plateau à la dose de 200 mg/jour.

Population pédiatrique

Une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez 99 sujets dont l'âge était compris entre 1 mois et < 16 ans, pendant 3 semaines, sur la base d'une titration hebdomadaire fixe de la solution orale de brivaracétam en 3 paliers. Le brivaracétam a été administré à des doses croissantes hebdomadaires d'environ 1 mg/kg/jour, 2 mg/kg/jour et 4 mg/kg/jour. Toutes les doses ont été ajustées en fonction du poids corporel et n'ont pas dépassé un maximum de 50 mg/jour, 100 mg/jour et 200 mg/jour. A la fin de la période d'évaluation, les sujets pouvaient intégrer une étude de suivi à long terme en continuant à la dernière dose reçue (voir rubrique Effets indésirables). Les concentrations plasmatiques ont été proportionnelles à la dose dans toutes les tranches d'âge. Le modèle de pharmacocinétique de population a été effectué sur des données de concentration plasmatique éparses recueillies au cours de l'étude PK de 3 semaines, et lors de l'étude de suivi à long terme en cours. 232 patients pédiatriques atteints d'épilepsie, âgés de 2 mois à 17 ans, ont été inclus dans l'analyse. Celle-ci indiquait que des doses de 5,0 mg/kg/jour (poids corporel compris entre 10 et 20 kg) et 4,0 mg/kg/jour (poids corporel compris entre 20 et 50 kg) présentaient la même concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre que celle atteinte chez les adultes recevant 200 mg/jour. La clairance plasmatique estimée a été de 0,96 L/h, 1,61 L/h, 2,18 L/h et 3,19 L/h pour les enfants pesant respectivement 10 kg, 20 kg, 30 kg et 50 kg. En comparaison, la clairance plasmatique a été estimée à 3,58 L/h chez les patients adultes (pesant 70 kg). Actuellement, il n'existe aucune donnée clinique chez les nouveau-nés.

Le brivaracétam a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En raison des différences possibles de sensibilité individuelle, certains patients pourraient présenter une somnolence, des sensations vertigineuses et d'autres symptômes neurologiques centraux. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicules et de ne pas utiliser de machines potentiellement dangereuses avant d'être familiarisés avec les effets du brivaracétam sur leur capacité à effectuer ce type d'activités.

Au cours des études pharmacologiques de sécurité, les effets prédominants étaient liés au SNC (principalement dépression transitoire du SNC et diminution de l'activité locomotrice spontanée) et ont été observés à des doses représentant plusieurs fois (plus de 50 fois) la dose pharmacologiquement active de brivaracétam, soit 2 mg/kg. Les fonctions d'apprentissage et de mémoire n'ont pas été affectées.

Les effets qui n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais qui ont été constatés dans les études toxicologiques à doses répétées chez le chien soumis à des expositions proches des ASC plasmatiques cliniques, étaient des effets hépato-toxiques (principalement porphyrie). Cependant, l'ensemble des données toxicologiques du brivaracétam et d'un composé structurellement apparenté indique que les modifications hépatiques chez le chien se sont développées par des mécanismes non pertinents chez l'être humain. Aucun effet indésirable hépatique n'a été observé chez le rat et le singe après l'administration chronique de brivaracétam à des expositions de 5 à 42 fois supérieures aux ASC cliniques. Chez le singe, des effets sur le SNC (prostration, perte d'équilibre, mouvements maladroits) sont survenus à 64 fois la C_max clinique, ces effets étant moins visibles au cours du temps.

Les études de génotoxicité n'ont pas mis en évidence d'effets mutagènes ou clastogènes. Les études de carcinogenèse n'ont pas révélé de potentiel carcinogène chez le rat, malgré des incidences augmentées de tumeurs hépatocellulaires chez la souris mâle, considérées comme étant dues à un mode d'action non génotoxique lié à l'induction d'enzymes hépatiques par des agents de type phénobarbitone, un phénomène connu et spécifique observé chez le rongeur.

Le brivaracétam n'a pas eu d'effet sur la fertilité des mâles ou des femelles et n'a pas révélé de potentiel tératogène chez le rat ou le lapin. Une embryotoxicité a été observée chez le lapin à une dose de brivaracétam maternotoxique correspondant à un niveau d'exposition 8 fois supérieur à l'ASC clinique de la dose maximale recommandée. Chez le rat, le brivaracétam traverse facilement la barrière placentaire et est excrété dans le lait des femelles allaitantes à des concentrations similaires aux taux plasmatiques maternels.

Le brivaracétam n'a pas révélé de potentiel de dépendance chez le rat.

Etudes de toxicité juvénile chez l'animal

Chez les rats juvéniles, les niveaux d'exposition de brivaracétam correspondant à l'exposition de 6 à 15 fois l'ASC clinique de la dose maximale recommandée, ont induit des effets indésirables sur le développement (mortalité, signes cliniques, diminution du poids corporel et du poids du cerveau). Aucun effet indésirable sur la fonction du SNC n'a été rapporté et aucune anomalie à l'examen neuropathologique et histopathologique du cerveau n'a été observée. Chez les chiens juvéniles, les anomalies induites par le brivaracétam, à un niveau d'exposition de 6 fois l'ASC clinique, étaient similaires à celles observées chez les animaux adultes. Aucun effet indésirable n'a été observé pour chacun des critères standards de développement ou de maturation.

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.

Comprimé pelliculé (comprimé).

BRIVARACETAM TEVA 75 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés ovales, violet clair à violet, mesurant 12,9 mm × 7,2 mm, comportant la mention « 75 » gravée en creux sur une face et la mention « TV » gravée en creux sur l'autre face.

Plaquettes transparentes en PVC/Aclar/PVC-Aluminium : 56 comprimés pelliculés.

Brivaracétam......................................................................................................................... 75 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé de 75 mg contient 302,40 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau

Croscarmellose sodique, lactose, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).